Resumen

Ante los escasos descubrimientos de nuevos antibióticos para el arsenal médico es necesario incorporar nuevas estrategias para los antibióticos betalactámicos ya conocidos, por lo tanto, el estudio de la farmacodinámica de éstos permite la identificación de nuevos regímenes óptimos para ser usados en la práctica clínica. El objetivo de este artículo es describir algunas generalidades de la infusión continua de antibióticos betalactámicos intravenosos para alcanzar una máxima efectividad.

PALABRAS CLAVE

Infusión continua, betalactámicos, farmacodinámica.


Abstract

In view of the scarce discoveries of new antibiotics for the medical arsenal it is necessary to incorporate new strategies for the known betalactam antibiotics, therefore, the study of the pharmacodynamics of these allows the identification of new optimal regimens for use in clinical practice. The aim of this article is to describe some generalities of the continuous infusion of intravenous betalactam antibiotics to achieve maximum effectiveness.

KEY WORDS

Continuous infusion, betalactam, pharmacodynamics.



Introducción


El concepto de “infusión continua” de un antibiótico betalactámico no es nuevo, fue descrito en 1953 por Harry Eagle y posteriormente olvidado.1 En este lapso, algunos conceptos en el manejo de los antibióticos betalactámicos han cambiado, específicamente en lo relativo a la farmacodinamia, lo que ha permitido proponer nuevas estrategias para maximizar su efectividad en la clínica.2-8 La infusión continua de algunos antibióticos βbetalactámicos puede proponerse como una alternativa de manejo donde el objetivo primario es mejorar la eficacia clínica al mantener estos fármacos con concentraciones séricas continuas por arriba de la concentración mínima inhibitoria (CMI) de la bacteria en el trascurso de 24 horas, dando como resultado varios desenlaces, como son: mejoría clínica, un consumo menor en gramos del antibiótico al final del tratamiento, disminución de costos y efectos secundarios, posibilidad de desarrollar un programa de optimización de antibióticos en el hospital, manejo de infecciones graves por bacterias con altas CMI, manejo de infecciones en el escenario de un brote por bacilos Gram negativos (BGN) multirresistentes, y un egreso temprano del paciente estable para continuar su manejo en casa.

Podemos definir entonces a la “infusión continua” como la administración de la dosis total diaria del betalactámico de manera continua durante las 24 horas del día, diferente a la “infusión intermitente”, que es la forma habitual de administración de betalactámicos en la práctica clínica, y consiste en la administración rápida en bolo hasta que sea necesaria la próxima dosis en cuatro, seis, ocho o 12 horas. Una tercera forma es la “infusión prolongada”, que consiste en administrar cada dosis en periodos de entre tres y cuatro horas. La ventaja que nos permite observar la estrategia de infusión continua es el mantener niveles plasmáticos constantes por encima de la CMI, sin tener ni picos ni valles (véase Figura 1).2,3

Farmacocinética

Los antibióticos betalactámicos presentan un perfil farmacodinámico dependiente del tiempo, esto significa que a medida que se incrementa la concentración de antibiótico se produce un aumento de su actividad bactericida, hasta llegar a un determinado valor de concentración en el que se consigue la máxima actividad bactericida que se mantendrá constante en el tiempo a pesar de que se aumente la concentración del antibiótico. Los estudios in vitro  han demostrado que el valor de la concentración a la que se alcanza la mayor actividad bactericida es cuatro a cinco veces la CMI del microorganismo. La CMI es una prueba in vitro y no necesariamente representa la concentración en el sitio de infección en un paciente, concepto a tomar en cuenta en los pacientes críticamente enfermos en donde los volúmenes de distribución corporal pueden cambiar.9-13 

Es necesario tener en cuenta la farmacocinética/farmacodinamia (PK/PD) apropiada en los betalactámicos para alcanzar un éxito terapéutico. La farmacocinética clásica de los betalactámicos indica que T>CMI (T=tiempo), se correlaciona en forma directa con la muerte bacteriana; cuando el T>CMI es de alrededor de 60-70% se observa su máxima capacidad bactericida, como sucede con las cefalosporinas.11,14-16 El tiempo que permanece libre, o no asociado a proteínas, un antibiótico betlactámico por arriba de la CMI de una bacteria (fT>MIC), es el mejor parámetro de este fármaco para predecir la capacidad bactericida, principalmente cuando la CMI del patógeno es ≥4 mg/L.17-19 A su vez, este parámetro depende de la concentración sérica y la vida media del betalactámico (T½). Concentraciones constantes de betalactámico, más que los picos en el plasma, hacen probable el éxito del tratamiento antiinfeccioso.17,20-23 Una concentración de betalactámico que se mantenga en el tiempo por arriba de 4-5 veces la CMI de una bacteria mediante una infusión continua sería lo idóneo para optimizar su eficacia.5

Estudios con simulaciones de Montecarlo permiten la realización de cálculos matemáticos que utilizan datos de farmacocinética poblacional para predecir el comportamiento del fármaco en el organismo.24,25 Estos estudios predicen que lo mejor que se correlaciona con la eficacia clínica de los antibióticos betalactámicos es el tiempo durante el cual la concentración de antibiótico libre en estado de equilibrio estacionario se mantiene por encima del valor de CMI (fT>CMI), cuatro a cinco veces.24,26-28 La prolongación del tiempo de infusión es la estrategia más efectiva según estas simulaciones para alcanzar el objetivo (fT>CMI) (véase Figura 2).  



Observaciones Clínicas

La infusión continua de betalactámicos es una estrategia alterna a la administración intermitente convencional para optimizar el PK/PD de los betalactámicos en el manejo clínico. Incluso, la infusión continua de antibiótico sugiere requerir una dosis menor para obtener el mismo resultado de desenlace clínico de curación.29-31

Hasta el momento, los estudios clínicos que comparan la infusión continua contra la intermitente sólo permiten establecer que los resultados son similares, incluso en pacientes oncológicos con neutropenia febril y con fibrosis quística.13,22,32-35 Aún no se han establecido diferencias entre el momento de defervescencia, el regreso de leucocitos a valores normales, eventos adversos o mortalidad en el grupo oncológico. Otros ensayos clínicos muestran resultados similares en eficacia con una reducción de la dosis.29-31  

La principal limitación de la administración de antibióticos betalactámicos en la infusión continua es su estabilidad físico-química en el tiempo y temperatura que impacta de forma secundaria en la microbiológica.10,18 Sprauten et al. estudiaron la estabilidad de cefepima durante una infusión continua simulada a través de bombas portátiles durante un periodo de 24 a 36 horas.36 Las pruebas de susceptibilidad de esta solución con cefepima indicaron que la estabilidad a 24 horas fue de 94.3% +/- 1%, con una temperatura ambiente máxima de 29.1 °C. Durante el tiempo de infusión el antibiótico mantuvo su capacidad bactericida, lo cual permite el uso eficaz de este fármaco durante dicho lapso. Otros estudios también demuestran la estabilidad de cefepima a temperatura ambiente por 24 horas.37,38. Otros fármacos, como dicloxacilina, oxacilina, piperacilina-tazobactam y ceftazidima han sido utilizados, pero se requiere mantener temperaturas constantes.


La infusión continua de antibióticos permite obtener ventajas farmacoeconómicas sobre la administración intermitente.39,40 Para obtener una infusión continua práctica se han empleado dispositivos de infusión elastoméricos o infusores, que garantizan un ritmo de administración constante, como el que se alcanza con algunos productos oncológicos o analgésicos.41,42

Uno de los principales estudios publicados hasta la fecha es una revisión y metanálisis de 14 ensayos clínicos aleatorizados,25 concluye que:

a) No se demostró asociación de administración en infusión continua debetalactámicos con descenso de la mortalidad de forma global (n=982; RR 0.92; 95% CI: 0.61-1.37) ni con mejora de curación clínica (n=1380; RR 1.00 95% CI: 0.94-1.06) comparado con la infusión intermitente. b) No se encontraron diferencias entre las distintas subclases de betalactámicos. c) En un solo estudio de cohorte retrospectiva se observó una reducción significativa de mortalidad a los 14 días, así como menor estancia hospitalaria en un grupo de pacientes sépticos infectados por Pseudomonas aeruginosa a los que se administró piperacilina-tazobactam en infusión prolongada. Asimismo, otro estudio retrospectivo en una cohorte de pacientes con neumonía asociada a ventilación mecánica causada por BGN con CMI ≥8 μg/ml demostró una mejoría en curación clínica cuando se comparó con la infusión continua frente a administración intermitente.43


Otro metanálisis que incluyó a 846 pacientes de ensayos controlados y aleatorizados, de nueve países, encontró que la infusión continua no fue asociada con una mejoría en la cura clínica (OR 1.04 IC de 95% de 0.74-1.46) o mortalidad (OR 1.0 IC 95% de 0.48-2.06).44 En el año 2013, el grupo Cochrane realizó una revisión incluyendo 29 artículos con más de 1,600 participantes.26 Tampoco se encontraron diferencias significativas en mortalidad (n=1241, RR 0.89, 95% intervalo de confianza 0.67 a 1.20, p=0.45), recurrencia de la infección (n=398, RR 1.22, 95% CI 0.35 a 4.19, p=0.76), curación clínica (n=975, RR 1.00, 95% CI 0.93 a 1.08, p=0.98) ni infección posterapia (n=813, RR 1.08, 95% CI 0.60 a 1.94, p=0.79). Los resultados en este no fueron diferentes a la administración intermitente, y se concluye que se requiere de mayor cantidad de ensayos, con resultados similares a otros estudios.45

Un metanálisis de 2014, cuyo objetivo era determinar si la infusión prolongada de betalactámicos se relacionaba con una reducción de la mortalidad y mejoría clínica en un total de 29 estudios con 2,206 pacientes, con 18 estudios aleatorizados controlados y 11 estudios observacionales, encontró una significativa disminución en mortalidad y mejoría clínica; sin embargo, estos resultados fueron aportados básicamente por los estudios no aleatorizados, pero son un adecuado antecedente para realizar mayores estudios bien diseñados y aleatorizados en pacientes críticamente infectados con patógenos  que tiene un MIC elevado.4

Al comparar infusión continua de betalactámicos vs. bolos intermitentes, en un ensayo clínico, controlado, aleatorizado, usando piperacilia-tazobactam, meropenem y ticarcilina-clavulanato, en cinco unidades de cuidados intensivos, se encontraron concentraciones plasmáticas que exceden la CMI en el 82% de los pacientes contra 29% de los que recibieron bolos, con una curación clínica en el brazo de infusión continua de 70% vs. 43% de los pacientes (p=0.37), y sobrevida al egreso hospitalario sin diferencia.7

Estudios clínicos en pacientes en terapia intensiva han encontrado una mayor sobrevida en un subgrupo de pacientes, aquellos con infección grave, infección respiratoria con función renal normal, y cuando se aíslan bacterias con altas CMI. Estos estudios permiten apoyar el uso de la infusión continua en un grupo especial de pacientes que parece beneficiarse de esta estrategia y que se encuentran en situaciones críticas. (véase Figura 3).6




Conclusiones

Se busca optimizar los parámetros y metas farmacodinámicas a través de la modificación de la dosificación, así como el método de administración con el fin de adaptarse tanto al paciente como al patógeno, maximizar los resultados, minimizar la toxicidad y el desarrollo de resistencia. En los antibióticos tiempo-dependientes, la eficacia depende del tiempo en que el porcentaje acumulativo del fármaco esté por encima de la CMI del microorganismo en un periodo de 24 horas. El tiempo en el cual la fracción no unida a proteína del antibiótico está por encima de la CMI (fT>MIC) es el mejor indicador de efecto bactericida de los antibióticos betalactámicos.


Los resultados positivos de algunos estudios observacionales, especialmente frente al aumento de la resistencia a los antibióticos, sirven para justificar la necesidad imperiosa de llevar a cabo ensayos clínicos multicéntricos a gran escala. 

La infusión continua de algunos betalactámicos puede ser usada en infecciones graves en pacientes con BGN con altas CMI y como tratamiento empírico de infecciones graves en un contexto epidemiológico de brote causado por BGN multirresistentes y con altas CMI, en pacientes en terapia intensiva con neumonía y bacterias con una alta CMI con función renal normal, con infecciones como bacteremia, neumonía nosocomial, infecciones intraabdominales, en pacientes con fibrosis quística con infección pulmonar con BGN resistentes, así como parte de los protocolos de egreso temprano de los pacientes de una unidad hospitalaria siempre y cuando la evolución sea adecuada y se cuente con el aislamiento de la bacteria y su CMI.6,19,46,47